Medvedev, den förre världsettan, har knappast franska mästerskapen som sin favoritturnering.
Det är sjunde gången på tio starter som ryssen åker ut redan i första omgången.
Efter tre och en halv timmes spel i 32-gradig värme stod Adam Walton som segrare med 6–2, 1–6, 6–1, 1–6, 6–4.
Det är första gången som den 27-årige Walton vinner över en topp 10-spelare.
Därmed är sjätteseedade Medvedev den högste seedade spelaren i herrsingeln som hittills är utslagen. Även sjundeseedade Taylor Fritz har åkt ur årets andra grand slam-turnering.
