Sinner ledde med 2–0 i set och 5–1 i det tredje, men då hade problemen kommit smygande.
I drygt 30-gradig värme tog världsettan slut och såg allt mer plågad ut.
Han var tvungen att ta en medicinsk timeout när han servade för matchen, vid 5–4 i tredje set, och hittade aldrig tillbaka.
Cerundolo vände och vann med 3–6, 2–6, 7–5, 6–1, 6–1.
— Det är tufft för honom, han var på väg att vinna matchen och jag kunde inte ta mer än tre game per set. Jag vet inte vad som hände, om han krampade eller kände pressen, jag hoppas han återhämtar sig, säger Cerundolo i arenaintervjun efter matchen.
Jannik Sinner var storfavorit till att vinna i Paris i år, speciellt då världstvåan Carlos Alcaraz – som besegrade Sinner i fjolårets final – missar turneringen på grund av skada.
Jannik Sinner fick därmed sin 30 matcher långa segersvit, som inleddes i februari, bruten och drömmen om att fullborda en karriär-Grand slam försvann i värmen. Sinner har tidigare vunnit såväl Wimbledon som US Open och Australian Open.
